A terapia génica para o VIH é “um progresso na direcção de uma cura funcional” dizem investigadores


Investigadores de uma nova abordagem de terapia génica para o tratamento do VIH dizem que as suas descobertas representam “um progresso significativo na direcção de uma `cura funcional`”, após resultados do estudo de fase I do SB-728-T da Sangamo Biosciences não terem mostrado evidências de recuperação viral após interrupção de tratamento em um de seis doentes tratados com o fármaco.
 
Os resultados foram apresentados em 17 de Setembro na 51st ICAAC em Chicago.
O SB-728-T é um procedimento de uma vez em vez de uma medicação contínua. Utiliza uma nuclease dedos de zinco para `editar` o material genético das células T CD4+ de cada indivíduo no estudo. A nuclease dedos de zinco é desenhada para se ligar a uma posição específica na sequência de ADN do gene alvo, causando uma quebra que é reparada pelos mecanismos normais de reparação do ADN.
 
No entanto, esta quebra retira uma pequena porção da sequência de ADN, o que é suficiente para incapacitar o funcionamento do gene. Este processo particular de modificação genética é desenhado para reduzir a expressão do receptor CCR5 na superfície destas células, que seria usado pelo VIH para entrar nestas células. Esta estratégia surge da observação de que os indivíduos com uma mutação natural que limita a expressão do CCR5 são resistentes à infecção por VIH.
Após ocorrer a modificação genética as células modificadas são estimuladas para serem copiadas em grande número no laboratório, e são então reintroduzidas no corpo do doente.
 
O objectivo desta estratégia de tratamento é que as células deficientes em CCR5 irão começar a substituir a população existente de células CD4. Quando isto é conseguido, as células alvo para a infecção VIH serão removidas, e a replicação viral será impossibilitada mesmo quando se para a terapêutica antirretroviral.
 
Estes resultados apresentados em Chicago resultam de dois coortes de doentes que fizeram parte do ensaio de fase I de variação de dose e do estudo de segurança do SB-728-T. Este estudo não foi desenhado para verificação da eficácia, logo quaisquer resultados são sugestivos, e as conclusões que se podem tirar do estudo são que o processo de introdução de engenharia genética das células CD4 funciona em certa medida em todos os doentes, e não causa grandes eventos adversos.
 
O primeiro coorte de nove doentes, que tinha contagens de células CD4 entre 200 e 500 células/mm3 após vários anos de tratamento totalmente supressivo, foram considerados não respondedores imunológicos, foram divididos em três grupos de dosagem sucessiva, que receberam infusões de 10, 20 e 30 biliões de células geneticamente modificadas. Os únicos eventos adversos foram moderados, relacionados com a infusão, e desapareceram rapidamente.
 
Os investigadores observaram que as células CD4 CCR5-modificadas foram transferidas com sucesso, e de seguida multiplicaram-se e persistiram numa média de 337 dias. O aumento médio de células CD4 naqueles que completaram mais de seis meses de observação era de 163 células/mm3.
 
Após 28 dias as células modificadas geneticamente correspondiam a 0,2-2,8% das células nas amostras de sangue periférico, mas a proporção de células CD4 que foram modificadas chegavam a 6% na mucosa intestinal após 90 dias. A mucosa intestinal é um reservatório importante de células infectadas com VIH em doentes em terapêutica antirretroviral.
 
A proporção de células geneticamente modificadas era 5,5 vezes superior ao previsto e pelo menos 1 log superior ao observado em estudos anteriores de transferência de células T CD4+. Isto sugere que a expansão de células CD4 modificadas ocorre depois da infusão, dizem os investigadores.
 
Todos os doentes tratados tiveram um aumento na contagem de células CD4 e uma normalização da razão CD4+: CD8+ ocorreu na maioria dos doentes, indicando o regresso a uma saúde imunológica normal.
 
No segundo coorte de seis doentes, todos tinham carga viral totalmente suprimida pela terapêutica antirretroviral e contagens de células CD4 superiores a 450 células/mm3 (média 974). Fizeram uma interrupção de tratamento de 12 semanas, 4 semanas após receberem uma infusão de 10 biliões de células SB-728-T-CD4+ modificadas.
 
Após 12 semanas os investigadores notaram um relacionamento estatisticamente significativo entre a proporção de células CD4 com o gene CCR5 geneticamente modificado e carga viral no final da interrupção do tratamento (p=0.001) e também com a quantidade de replicação viral medida durante a interrupção do tratamento (expressa como a área por baixo da curva) (p=0.037).
 
Em três de seis doentes a carga viral diminuiu pelo menos 0,8 log após uma recuperação  durante a interrupção do tratamento. Num caso a carga viral tornou-se indetectável, e permaneceu assim durante as 12 semanas de interrupção. Este era o doente que tinha o nível mais elevado de células CD4 modificadas geneticamente.
No entanto, este doente ultrapassou o desafio envolvido na tentativa de usar células geneticamente modificadas. Entrou no estudo com uma vantagem: tinha a mutação delta 32 do CCR5 em heterozigotia que protege contra a infecção VIH. Cada um de nós tem duas cópias do gene que codifica para o receptor CCR5 receptor, uma de cada progenitor.
 
Indivíduos com duas cópias mutadas são descritos como homozigóticos para a mutação e são resistentes à infecção. Indivíduos com uma cópia do gene mutada são descritos como heterozigóticos e têm protecção parcial, e também tendem a ter uma progressão mais lenta para a doença se se infectarem. Cerca de 10% de descendentes de pessoas do Norte da Europa são heterozigóticos para esta mutação, mas o gene mutante é muito menos comum em outros grupos étnicos.
Sangamo disse que algo a explorar no desenvolvimento do SB-728-T é um grande estudo que recrutará pessoas que são naturalmente heterozigóticas para a mutação delta 32 do CCR5. Outro estudo focar-se-á na melhoria da introdução e persistência das células geneticamente modificadas.
 
“O próximo passo é aumentar a frequência das células modificadas nos doentes infectados com VIH, com a esperança de que se o conseguirmos, chegamos a uma `cura funcional` e eliminaremos a necessidade de HAART continuada,” disse o Dr Carl June, Director da Translational Research no Abramson Family Cancer Research Institute na University of Pennsylvania School of Medicine.
Uma cura funcional para o VIH consistirá numa intervenção de tratamento que pode parar ou controlar a replicação do VIH sem ser necessário tratamento para toda a vida, mesmo não se eliminando o VIH do corpo.
 
Bibliografia
Mitsuyasu R et al. Adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified autologous CD4+ T cells to aviremic HIV-infected subjects with suboptimal CD4+ counts. 51st ICAAC, Chicago, abstract H1-375, 2011.
Andro D et al. HAART treatment interruption following adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified autologous CD4+ T-cells (SB-728-T) to HIV-infected subjects demonstrates durable engraftment and suppression of viral load. 51st ICAAC, Chicago, abstract H2-794a, 2011.
 
Tradução / Edição: Inês Bártolo/AidsPortugal
Keith Alcorn/AIDSmap – 20.09.2011

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